Développement et évaluation de méthodes bioinformatiques pour la détection de séquences cis-régulatrices impliquées dans le développement de la drosophile

prédiction de séquences cis-régulatrices. Ces approches ont été intégrées dans la suite logicielle

RSAT (Regulatory Sequences Analysis Tools). Ces séquences jouent un rôle important dans la

régulation de l'expression des gènes. Cette régulation, au niveau transcriptionnel, s'effectue à

travers la reconnaissance spécifique entre les facteurs de transcription et leurs sites de fixation

(TFBS) au niveau de l'ADN.

Nous avons développé et évalué une série d'outils bioinformatiques qui utilisent les matrices

position-poids pour prédire les TFBS ainsi que les modules cis-régulateurs (CRM). Nos outils

présentent l'avantage d'intégrer les différentes approches déjà proposées par d'autres auteurs tout

en proposant des fonctionnalités innovantes.

Nous proposons notamment une nouvelle approche pour la prédiction de CRM basé sur la

détection de régions significativement enrichies en TFBS. Nous les avons appelés les CRER (pour

Cis-Regulatory Elements Enriched Regions). Un autre aspect essentiel de toute notre approche

réside dans le fait que nous proposons des mesures statistiques rigoureuses pour estimer

théoriquement et empiriquement le risque associé aux différentes prédictions. Les méthodes de

prédictions de séquences cis-regulatrices prédisent en effet un taux de fausses prédictions

généralement élevé. Nous intégrons un calcul des P-valeurs associées à toutes les prédictions.

Nous proposons ainsi une mesure fiable de la probabilité de faux positifs.

Nous avons appliqué nos outils pour une évaluation systématique de l'effet du modèle de

background sur la précision des prédictions à partir de la base de données de TRANSFAC. Nos

résultats suggèrent une grande variabilité pour les modèles qui optimisent la précision des

prédictions. Il faut choisir le modèle de background au cas par cas selon la matrice considérée.

Nous avons ensuite évalué la qualité des matrices de tous les facteurs de transcription de

drosophile de la base de données ORegAnno, c'est à dire leur pouvoir de discrimination entre les

TFBS et les séquences génomiques. Nous avons ainsi collecté des matrices des facteurs de

transcription de drosophile de bonne qualité.

A partir des matrices de drosophile que nous avons collectées, nous avons entamé une analyse

préliminaire multi-genome de prédictions de TFBS et de CRM dans la région de lʼenhancer dorsocentral

(DCE) du complexe achaete-scute de drosophile. Les gènes de ce complexe jouent un

rôle important dans la détermination des cellules système nerveux périphérique de drosophile. Il a

été prouvé expérimentalement qu'il existe un lien direct entre le phénotype du système nerveux

périphérique et les séquences cis-régulateurs des gènes de ce complexe.

Les outils que nous avons développés durant ce projet peuvent s'appliquer à la prédiction des

séquences de régulation dans les génomes de tous les organismes.