Thèse de doctorat
| Résumé : | Nous proposons un modèle d’automate pour le cycle cellulaire lié à l’horloge circadienne. Ce modèle est utilisé pour déterminer la toxicité de différents schémas d’administration d’agents anticancéreux selon un profil temporel déterminé, dans le but d’optimiser l’efficacité de la chronothérapie des cancers. Fondé sur les transitions séquentielles entre les phases successives du cycle cellulaire G1, S (réplication de l’ADN), G2 et M (mitose), le modèle permet de simuler la distribution des phases du cycle cellulaire et son entraînement par l’horloge circadienne. Le modèle est utilisé pour évaluer l’effet du profil d’administration circadienne de deux agents anticancéreux, le 5-fluorouracile (5-FU) et l’oxaliplatine (l-OHP). Ces médicaments diffèrent par leur mode d’action mais sont complémentaires dans le traitement du cancer colorectal. Le 5-FU, considéré en premier, exerce ses effets cytotoxiques sur les cellules en phase S. Divers profils d’administration circadienne sont comparés, qui diffèrent par le temps du maximum d’administration du 5-FU. Le modèle explique pourquoi un minimum de cytotoxicité est obtenu lorsque le temps du pic d’administration approche 4h du matin, ce qui correspond au profil temporel d’administration utilisé en pratique clinique pour le 5-FU. Nous montrons comment la cytotoxicité de l’agent anticancéreux est affectée par la variabilité de la durée des phases du cycle cellulaire et par la durée du cycle cellulaire en présence et en absence d’entraînement par l’horloge circadienne. Les résultats indiquent qu’un même profil temporel d’administration peut avoir une cytotoxicité minimale pour une population cellulaire (correspondant à une population de cellules saines), et une cytotoxicité élevée pour une seconde population (correspondant à des cellules tumorales). Ainsi le modèle permet de mettre en lumière les mécanismes susceptibles d’améliorer simultanément la chronotolérance et la chronoefficacité des agents anticancéreux. Le cas de l’oxaliplatine (l-OHP) est considéré dans un second temps. Contrairement au 5-FU, l’oxaliplatine élimine les cellules quelle que soit sa phase dans le cycle cellulaire. La phamacocinétique des thiols plasmatiques et du glutathion intracellulaire est incorporée au modèle. Ces composés interfèrent avec l’action de l’OHP en formant des complexes inactifs. Le modèle montre comment des variations circadiennes dans la cytotoxicité de l-OHP peuvent résulter de rythmes circadiens dans les niveaux de thiols plasmatiques et de glutathion. En accord avec les résultats expérimentaux et cliniques, les simulations numériques du modèle d’automate pour le cycle cellulaire montrent que les profiles temporels minimisant la cytotoxicité de l’oxaliplatine sont en antiphase avec ceux minimisant la cytotoxicité du 5-fluorouracile./We propose an automaton model for the cell cycle coupled to the circadian clock. We use this model to assess the toxicity of various circadian patterns of anticancer drug delivery so as to enhance the efficiency of cancer chronotherapy. Based on the sequential transitions between the successive phases G1, S (DNA replication), G2, and M (mitosis) of the cell cycle, the model allows us to simulate the distribution of cell cycle phases as well as its entrainment by the circadian clock. We use the model to evaluate circadian patterns of administration of two anticancer drugs, 5-fluorouracil (5-FU) and oxaliplatin (l-OHP). These drugs, which differ by their mode of action, are complementary in the clinical treatment of colorectal cancer. We first consider the case of 5-FU, which exerts its cytotoxic effects on cells in S phase. We compare various circadian patterns of drug administration differing by the time of maximum drug delivery. The model explains why minimum cytotoxicity is obtained when the time of peak delivery is close to 4 a.m., which corresponds to the temporal pattern of administration used clinically for 5-FU. We also determine how cytotoxicity is affected by the variability in duration of cell cycle phases and by cell cycle length, in the presence or absence of entrainment by the circadian clock. The results indicate that the same temporal pattern of drug administration can have minimum cytotoxicity toward one cell population, e.g. of normal cells, and at the same time can display high cytotoxicity toward a second cell population, e.g. of tumour cells. Thus, the model allows us to uncover factors that may contribute to improve simultaneously chronotolerance and chronoefficacy of anticancer drugs. We next consider the case of oxaliplatin (l-OHP), which, in contrast to 5-FU, kills cells in different phases of the cell cycle. We incorporate into the model the pharmacokinetics of plasma thiols and intracellular glutathione, which interfere with the action of the drug by forming with it inactive complexes. The model shows how circadian changes in l-OHP cytotoxicity may arise from circadian variations in the levels of plasma thiols and glutathione. Corroborating experimental and clinical results, the numerical simulations of the automaton model for the cell cycle account for the observation that the temporal profiles minimizing l-OHP cytotoxicity are in antiphase with those minimizing cytotoxicity for 5-FU. |
