Synthèse et étude des propriétés photophysiques de complexes de Ru(II) dérivés de ligands 1,2,3-triazole et de ligands calix[4 et 6]aréniques: utilisation de calix[4]tétradiazoniums pour la modification de surfaces

Afin d’améliorer cette pénétration cellulaire, deux stratégies ont été développées dans le cadre de cette collaboration. La première consistait en la synthèse et l’étude de deux nouveaux complexes de Ru(II) possédant des N,N-ligands facilement fonctionnalisables : [Ru(TAP)2btz]2+ et [Ru(TAP)2pytz]²+. Les études électrochimiques et photophysiques ont montré que l’état ³MLCT de ces complexes était un excellent agent oxydant. Ces complexes pourraient donc photo-réagir avec une guanine pour former un photo-adduit. Néanmoins, une étude photophysique plus détaillée a montré que l’état excité du complexe [Ru(TAP)2pytz]²+ possédait une durée de vie plus longue que celui du [Ru(TAP)2btz]2+. Par ailleurs, le [Ru(TAP)2pytz]²+ est plus photostable dans l’eau que le [Ru(TAP)2btz]2+. Seul, le complexe de Ru(II) constitué de deux ligands TAP et d’un ligand pytz facilement fonctionnalisable pourrait donc être utilisé pour photo-réagir avec des biomolécules dans l’eau.

La deuxième stratégie concernait la synthèse et l’étude de complexes de Ru(II) à partir de ligands dérivés de calix[4 ou 6]arènes. Des stratégies de synthèses originales ont été mises au point pour greffer une unité phen ou pytz sur des calix[4 ou 6]arènes mono-fonctionnalisés. Par la suite, des antennes de reconnaissance cellulaire (sucres) ont été introduites sur les positions phénoliques restantes des calixarènes dans le but d’effectuer une vectorisation ciblée. Pour cela, l’alkylation des positions phénoliques par des groupes azido a été mise au point. Ces groupes azido ont alors été mis en réaction avec des sucres possédant une fonction alcyne afin d’obtenir des ligands multivalents. Après, une réaction de complexation avec les précurseurs métalliques de Ru(II), ces différents ligands ont conduit aux nouveaux complexes calix[4 ou 6]arène-Ru(II) désirés.

Les propriétés électrochimiques et photophysiques des différents complexes de Ru(II) ont ensuite été étudiées. L’état ³MLCT des différents complexes est un excellent agent oxydant. Cependant, l’étude des propriétés photophysiques a montré que seul le complexe [(TAP)2Rupytz’(diN3C6)2+ était un candidat potentiel pour photo-réagir avec des biomolécules. En effet, un quenching des durées de vie a été observé pour les complexes de Ru(II) possédant des groupes phénol. Il est probablement provoqué par un transfert d’électron intramoléculaire du phénol vers l’état excité du complexe. Un quenching de luminescence a également été observé avec le complexe [(TAP)2Ruphen’(trisN3C4)2+ qui est probablement dû à un TE intramoléculaire du complexe excité vers le groupe azido. Le complexe multivalent n’a pas pu être étudié dans le cadre de ce travail mais il devrait être intéressant pour photo-réagir avec une biomolécule.

La seconde partie de ce travail est le fruit d’une collaboration avec le Laboratoire de Matière Condensée et de Systèmes Electroactifs (équipe des Dr. P. Hapiot et C. Lagrost, UMR 6510, Université de RENNES 1) et avec le Pr. O. Reinaud (Laboratoire de Chimie et Biochimie pharmacologiques et toxicologiques, UMR 8610, Université Paris Descartes).

Our research is divided into two distinct parts. The first part was developed in collaboration with the Laboratory of Organic Chemistry and Photochemistry of the Professors Andrée De Mesmaeker and Cécile Moucheron (ULB). The research topic of this group consists in using polyazaaromatic Ru(II) complexes as potential drugs in anti-cancer therapy or as diagnostic agents in biological systems. However, because of their high hydrophilicity, these Ru(II) complexes can not penetrate cell membranes which prevents their use as photoreactive drugs.

In order to enhance the cellular uptake, two strategies have been developed in the frame of this collaboration. The first one has consisted in the synthesis and study of two new Ru(II) complexes from N,N-ligands that can be readily functionalized: [Ru(TAP)2btz]2+ and [Ru(TAP)2pytz]²+. The photophysical and electrochemical studies have shown that both complexes behave as excellent oxidizing agents in their ³MLCT state. Thus, these complexes could photo-react with a guanine to form a photo-adduct. However, a more detailed examination of the photophysical parameters has shown that the excited state lifetimes of the complex [Ru(TAP)2pytz]²+ is longer than that of [Ru(TAP)2btz]2+. Moreover, the [Ru(TAP)2pytz]²+ is more photostable in water than the [Ru(TAP)2btz]2+. So, the Ru(II) complex obtained by the combination of two TAP ligands and one functionalized pytz ligand is an attractive photoreagent for biomolecules.

The second strategy has involved the synthesis and study of Ru(II) complexes from ligands based on calix[4 or 6]arenes. Original strategies have been developed to graft one phen or pytz unit on mono-functionalized calix[4 or 6]arenes. Subsequently, cellular recognition subunits (sugars) were introduced on the phenolic positions of calixarenes in order to perform a targeted vectorization. For this, the alkylation of phenolic positions by azido groups has been developed. These azido groups were then reacted with alkyne-glycoside to obtain multivalent ligands. After a complexation reaction with Ru(II) precursors, these ligands have led to new calix [4 or 6] arene-Ru(II) complexes.

Then, the photophysical and electrochemical properties of the different Ru(II) complexes were studied. The various complexes are sufficiently oxydizing in their ³MLCT. However, the study of their photophysical properties has shown that only the complex [(TAP)2Rupytz'(diN3C6)2+ could be a potential candidate to photo-react with biomolecules. Indeed, a quenching of lifetimes has been observed for the Ru(II) complexes with phenolic groups. It is probably due to an intramolecular electron transfer from the phenolic groups to the excited state of the complex. A luminescence quenching was also observed with the complex [(TAP)2Ruphen'(trisN3C4)]2+ probably because of an intramolecular electron transfer from the excited complex to the azido group. The multivalent complex has not been studied but it should be a valuable candidate to photo-react with a biomolecule.

The second part of this work is the result of a collaboration with the Laboratory of Condensed Matter and Electroactive Systems (Doctors Philippe Hapiot and Corinne Lagrost team, UMR 6510, Université de Rennes 1) and With the Professor Olivia Reinaud (Laboratory of Chimie et Biochimie pharmacologiques et toxicologiques, UMR 8610, Université Paris Descartes).