par Miani, MICHELA
Président du jury Le Moine, Alain
Promoteur Eizirik, Decio L.
Publication Non publié, 2013-09-05
Thèse de doctorat
Résumé : La prévalence de l’obésité et du diabète de type 1 (DT1) s’accroit dans le monde à une vitesse alarmante. L’augmentation du poids corporel, de la quantité d’acides gras libres (AGL) circulant et de la résistance à l’insuline peut induire un stress du réticulum endoplasmique (RE) dans les cellules beta du pancréas, ce qui pourrait favoriser l’inflammation. Afin de tester cette hypothèse, nous avons exposé des cellules beta à un léger stress chronique du RE induit par de l’acide ciclopiazonique (ACP) ou l’AGL palmitate et les avons ensuite traitées avec une faible dose d’interleukine 1β (IL-1β) ou de facteur de nécrose tumorale (TNF-α). L’addition d’IL- 1β, mais pas de TNF-α, a conduit à l’augmentation de la production de marqueurs pro-inflammatoires et de chimiokines. Cette différence de résultat en fonction de l’exposition à l’IL-1β ou au TNF-α peut-être au moins partiellement expliquée par un usage différentiel du complexe de la kinase IκB (IKK) et de la voie du facteur nucléaire κ-B (NF-κB), menant à terme à une activation plus élevée par l’IL-1β en comparaison à TNF-α. L’analyse des branches de la réponse de la protéine dépliée impliquées a révélé que la voie de l’Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) / X-box binding protein 1 spliced (XBP1s) est le médiateur clé dans le couplage avec la réponse inflammatoire déclenchée par l’IL-1β. En effet, le knockdown d’IRE1 ou de XBP1 a permis d’éviter l’exacerbation de l’activité du promoteur NF-κB et l’expression des gènes cibles de NF-κB. Les mécanismes impliqués dans la régulation XBP1-dépendante de la réponse pro-inflammatoire sont partiellement dépendant de la modulation de la Forkhead box O1 (FoxO1). Le stress du RE et l’IL-1β participent aussi à un autre évènement crucial dans le développement du DT1, à savoir la mort progressive des cellules beta, qui est également exacerbée par la combinaison ACP + IL-1β. Contrairement à l’inflammation, la voie IRE1/XBP1 n’est pas impliquée dans l’apoptose cellulaire induite par la combinaison d’ACP et d’IL-1β. Dans ce contexte, nous suggérons que le devenir de la cellule est décidé par la balance entre les protéines Bcl-2 anti-apoptotiques et pro-apoptotiques. Ainsi, nous avons montré que le gène A1 associé à Bcl-2 (A1) est négativement régulé par le stress du RE tandis que l’IL-1β active la protéine BH3-only Bim, aboutissant à une apoptose accrue des cellules beta. En conclusion, nos données suggèrent que le stress du RE est un facteur sensibilisation pour l’induction de l’inflammation des ilots pancréatiques et de l’apoptose des cellules beta. Ceci pourrait fournir une explication mécanistique à l’augmentation parallèle observée de l’obésité infantile et de la fréquence du DT1.\

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