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La myéloperoxydase: une cible thérapeutique pour les syndromes inflammatoires chroniques

par Van Antwerpen, Pierre
Référence 27 eme Journées Franco-Belges de Pharmacochimie (5-7 Juin 2013: Lille, France)
Publication Non publié, 2013-06-05

Communication à un colloque

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Résumé :

La myéloperoxydase (MPO ; EC 1.11.2.2) est une enzyme héminique faisant partie de la superfamille des peroxydases, qui utilise le peroxyde d’hydrogène comme accepteur d’électron pour catalyser l’oxydation des chlorures en acide hypochloreux (HClO) : Cl- + H2O2 + H+  HClO + H2O. La MPO est habituellement contenue dans les granules primaires (azurophiles) des neutrophiles et dans une moindre mesure dans les monocytes. Au cours de la phagocytose, la MPO est sécrétée dans le phagolyzosome et la production d’HClO par la MPO joue un rôle central dans la défense antibactérienne de l’hôte. Cependant, sous des conditions de stress oxydatif, la MPO peut s’échapper des neutrophiles et circuler dans les fluides extracellulaires (dégranulation). C’est également une protéine hautement cationique, sa forme ‘circulante’ est adsorbée sur les lipoprotéines ou sur les cellules endothéliales d’où elle produit des espèces oxydantes (ex : HClO) qui modifient les lipides et les protéines. Par exemple, elle est capable de générer des formes oxydées des LDLs (Mox-LDLs) à la surface des cellules endothéliales et promeut par ce mécanisme une réponse inflammatoire qui contribue à l’athérosclérose. La MPO peut donc promouvoir des modifications oxydatives au sein des tissus hôtes et des biomolécules. En conséquence, elle est considérée comme un facteur contribuant dans des processus inflammatoires chroniques tels que l’athérosclérose, la carcinogenèse, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, maladie de Parkinson), certaines maladies pulmonaires ou rénales. Convaincus qu’il s’agit d’une cible thérapeutique intéressante, nous étudions depuis plusieurs années le rôle physiopathologique de cette enzyme et nous concevons des inhibiteurs spécifiques, assistés par le ‘docking’ virtuel. Dans ce travail, une première approche consiste à améliorer l’activité de composés connus comme inhibiteurs de l’enzyme. Dans une deuxième approche, nous avons sélectionné une série de molécules par criblage virtuel à haut débit d’une base de données de molécules (Zinc, Asinex). Ces différentes approches ont permis de synthétiser des produits originaux actifs de l’ordre du nanomolaire dans deux modèles différents et de caractériser leur mécanisme d’action.