| Résumé : | Cette thèse s’inscrit dans le cadre de la recherche d’agonistes et d’antagonistes de récepteurs de chimiokines d’intérêt thérapeutique chez des champignons et des levures pathogènes pour l’homme ou l’animal. Un screening préliminaire réalisé sur 88 souches de microorganismes a permis de sélectionner trois extraits de champignons présentant une activité compétitrice. Des champignons Aspergillus ochraceus et Microsporum cookei, nous avons isolé une substance possédant une activité compétitrice sur le récepteur CCR5. Des chromatographies d’exclusion effectuées sur les lyophilisats des milieux conditionnés (CO.4) ont conduit à l’isolement d’une fraction active dont les constituants ont une masse moléculaire comprise entre 30 et 80 kDa. L’étude de ces substances n’a pas été poursuivie plus en détail.
Par contre, de l’extrait dichlorométhane (CO.1) du champignon Trichoderma virens, nous avons isolé la gliotoxine [102] qui possède une activité antagoniste sur les récepteurs CCR2b et CCR5. Différents essais de culture de Trichoderma virens et d’Aspergillus fumigatus, connus pour synthétiser cette toxine, ont été entrepris en vue d’améliorer la quantité de gliotoxine produite. Malheureusement, ceux-ci n’ont pas abouti.
A partir des faibles quantités de gliotoxine isolées, nous avons synthétisé deux analogues, la déthiogliotoxine [133] et la déhydrogliotoxine [134]. La comparaison des résultats des tests de compétition de ceux-ci sur le récepteur CCR2b démontre l’importance du pont disulfure pour l’observation de cette activité.
Nous avons ensuite synthétisé les épidithiopipérazinediones (ETP) reprises ci-dessous, afin d’évaluer l’importance de cet élément structural pour l’activité compétitrice vis-à-vis des récepteurs CCR2b et CCR5. \ |
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Thèse de doctorat
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