par Goldrat, Ornite
Président du jury Casimir, Georges
Promoteur Demeestere, Isabelle
Co-Promoteur Englert, Yvon
Publication Non publié, 2018-01-11
Thèse de doctorat
Résumé : Résumé: Lorsqu’une femme en âge de reproduction est diagnostiquée avec un cancer du sein, le traitement comprend entre autres de la chimiothérapie et/ou une hormonothérapie. Malheureusement, certaines patientes deviendront infertiles suite à la chimiothérapie qui est gonadotoxique, ce qui diminue leurs chances de devenir mères avec leurs propres gamètes. Etant donné que la grossesse après un cancer du sein n’est plus considérée comme un facteur de risque de récidive de la maladie, l’accès à la maternité chez ces jeunes patientes est devenu un enjeu majeur. Cependant, peu de données ont été publiées concernant la sécurité de concevoir grâce à la PMA chez une patiente devenue infertile suite au traitement du cancer du sein.Il est donc primordial d’offrir aux femmes qui le désirent une méthode de préservation de la fertilité avant tout traitement gonadotoxique.La conservation d’ovocytes ou d’embryons après hyperstimulation ovarienne est une des techniques offertes aux patientes. Néanmoins, en cas de maladie hormono- sensible tel que le cancer du sein, une élévation d’hormones stéroïdiennes accompagnant la réponse ovarienne est peu souhaitable. Des protocoles modifiés ont donc été développés, tel que l’hyperstimulation ovarienne aux gonadotrophines associée au letrozole, un inhibiteur de l’aromatase.Malgré certains résultats rassurants dans la littérature, les données concernant l’efficacité et la sécurité de ce protocole sont toutefois limitées.Notre projet comporte 2 objectifs:1. Evaluation d’une procédure de préservation de la fertilité associant une hyperstimulation ovarienne au letrozole (Let-COH), dans une étude prospective non randomisée (BROVALE).2. Evaluation de la sécurité de la grossesse associée à la PMA chez des patientes ayant été traitées pour un cancer du sein.Dans la première partie nous avons confirmé l’efficacité du Let-COH sur base du taux de maturation ovocytaire similaire à une population contrôle de patientes7infertiles ayant bénéficié d’une hyperstimulation ovarienne conventionnelle sans letrozole (groupe contrôle) quel que soient les modes de déclenchement de la maturation ovocytaires utilisés, human chorionic gonadotropin (hCG) ou l’agoniste de la gonadotropin-releasing hormone (GnRHa). Par ailleurs, les modifications endocriniennes dans le liquide folliculaire, et l’expression de gènes liés à la qualité ovocytaire au niveau des cellules du cumulus oophorus (CC) ont été analysées. Dans le microenvironnement entourant l’ovocyte, nous avons observé un taux d’œstradiol significativement plus bas et un taux de testostérone significativement plus élevé dans le groupe Let-COH, comparé au groupe contrôle. Par ailleurs, l’expression génique au niveau des CC était plus basse dans le groupe Let-COH déclenché à l’hCG comparé au groupe contrôle. Cependant l’inverse était observé lorsque le GnRHa était utilisé comme déclencheur de l’ovulation. Ces résultats suggèrent donc un effet bénéfique des analogues de la GnRH sur la qualité ovocytaire avec le Let-COH.Nous avons montré que le taux d’oestradiol était bas durant la stimulation, mais que le taux de progestérone durant la phase lutéale était supra-physiologique chez les patientes ayant reçu le Let-COH, comparable au taux des patientes contrôles.Etant donné le rôle potentiel de la progestérone dans la carcinogenèse mammaire, nous avons modifié le protocole de déclenchement de l’ovulation, pour administrer le GnRHa au lieu de l’hCG.Dans la seconde partie de notre travail, nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique afin de comparer les issues oncologiques et de grossesse de patientes ayant été enceintes après cancer du sein, naturellement (n=173) ou grâce à la PMA (n=25). Malgré la petite taille de l’échantillon obtenu, nous n’avons pas observé plus de récidives chez les patientes ayant eu recours à la PMA.En conclusion, ce projet nous a permis de démontrer l’efficacité de la préservation de la fertilité chez les jeunes patientes atteintes de cancer du sein, par hyperstimulation associée au letrozole. Nous avons également observé que le risque de récidive de la maladie n’était pas majoré dans notre échantillon limité de patientes enceintes suite à la PMA après cancer du sein.
Abstract:Young women diagnosed with breast cancer are often treated with adjuvant primary therapy, including chemo and/or endocrine therapy. These women may face infertility or premature ovarian failure due to the gonadotoxicity of chemotherapy regimens or to aging, which significantly decreases their chances to become mothers with their own gametes. Since it has been established that pregnancy after breast cancer does not increase the risk of relapse, assisting young breast cancer survivors to access motherhood has become a major quality of life issue. However, data on the safety of pregnancies associated with ART in patients who became infertile are scarce. Therefore, it is recommended that young patients diagnosed with breast cancer be informed about treatment-related infertility risks and available procedures to preserve their fertility before undergoing gonadotoxic treatment.Oocyte and/or embryo cryopreservation following controlled ovarian hyperstimulation (COH) is the most established fertility preservation procedure that patients can undergo before initiation of chemotherapy. However, this procedure induces an increase in steroid levels, which may be detrimental in hormonally sensitive diseases such as breast cancer. In order to avoid this issue, a modified protocol has been developed a decade ago, combining letrozole (an aromatase inhibitor) with conventional COH (Let-COH).Despite recent reassuring preliminary results reported in the literature, data are still very limited regarding the efficiency and the safety of this protocol.Thus, the aims of this project were:1. Evaluation of the efficiency of Let-COH before adjuvant therapy, in anonrandomized prospective study (BROVALE).2. Evaluation of the safety of ART-associated pregnancy in breast cancersurvivors.In the first part, we confirmed the efficiency of Let-COH (study group) based on similar oocyte maturation rates when compared to infertile patients undergoing conventional COH without letrozole (control group), regardless of the triggering5method, human chorionic gonadotropin (hCG) or GnRH-agonist (GnRHa). Oocyte quality was indirectly assessed by analysis of follicular fluid (FF) steroid levels and cumulus cell (CC) gene expression (HAS2, PTGS2, and GREM1). We found that estradiol levels were significantly lower and testosterone levels significantly higher in the study compared to the control group, suggesting lower oocyte quality. Nevertheless, when GnRHa was used as ovulation trigger, differences in estradiol levels between the groups were reduced. Similarly, CC gene expression was lower in the study group compared to the control group in the hCG triggered subpopulation, while the opposite effect was observed in the GnRH-agonist triggered subpopulation. Altogether, the results suggest a benefit of GnRHa trigger on oocyte quality in Let- COH protocol.The safety of the protocol was assessed by measuring estradiol and progesterone levels during and after Let-COH. We confirmed that estradiol levels remained low during treatment. However, during luteal phase, progesterone levels were comparable to conventional COH when triggered with hCG, but not with GnRHa. Since progesterone may be as important as estradiol in promoting breast carcinogenesis, we modified the protocol to systematically use GnRH-agonist as ovulation trigger.In the second part of our project, we conducted a retrospective multicenter study to compare pregnancy and oncological outcomes among breast cancer survivors who subsequently conceived spontaneously (n=173) or following ART (n=25). Although the ART group’s sample size was small, we did not observe an increased relapse rate after ART compared to patients who conceived naturally.In conclusion, we confirmed the feasibility and efficiency of Let-COH as a method of fertility preservation in breast cancer patients. Moreover, in our small series of ART- associated pregnancies in breast cancer survivors we did not observe an increased risk of disease recurrence.

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