| Résumé :
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Le récepteur d'œstrogènes a (ROa), dont l'implication dans le développement du cancer du sein est clairement établie, appartient à la super-famille des récepteurs nucléaires qui sont des facteurs de transcription dont l'activité dépend d'un ligand régulateur, en l'occurrence le 17b-œstradiol. Le ROa régit l'expression de gènes nécessaires à la prolifération et à la différentiation cellulaire, ceci par association avec des séquences d'ADN situées à proximité de leur promoteur. Le ROa, une fois associé à son hormone, se défait des protéines qui le stabilisent dans une forme inactive (chaperonnes et corépresseurs) permettant ainsi le recrutement de protéines coactivatrices. Ces dissociations / associations se font de façon séquentielle selon un programme cyclique dans lequel la dégradation protéasomale du récepteur semble jouer un rôle clé. Les thérapies visant à contrecarrer la progression des cancers mammaires hormono-dépendants sont principalement basées sur l'inactivation du ROa. A cette fin et à ce jour, deux stratégies sont mises en œuvre: l'inhibition de la production d'œstrogènes (inhibiteurs d'aromatases) et l'inhibition du ROa lui-même (anti-œstrogènes). Face à l'apparition de résistances à ces traitements, la recherche de nouvelles cibles s'avère nécessaire. En effet, que ce soit de façon indirecte (inhibiteurs d'aromatases) ou directe (anti-œstrogènes), toutes les molécules utilisées en clinique ciblent la poche de liaison de l'hormone. Une autre approche visant à entraver l'action du ROa serait l'inhibition du recrutement de ses coactivateurs. Ainsi, il a été récemment rapporté que des peptides ou des mimes peptidiques inhibant de tels recrutements pourraient effectivement être d'utilité thérapeutique. Notre travail s'inscrit dans cette optique: l'étude du motif P295-T311 du ROa nous a permis de mettre en évidence une cible distincte de celles décrites ci-dessus. Ce motif semble être une région critique dans le contrôle de l'activité transcriptionnelle du ROa. Il est, en effet, sujet à phosphorylation, acétylation, méthylation, ubiquitination, SUMOylation et protéolyse. Par ailleurs, des études antérieures à ce travail ont suggéré son implication dans la liaison d'une protéine corégulatrice du ROa: la calmoduline (CaM), le principal senseur du calcium intracellulaire. Cependant, le rôle de cette association dans le processus d'activation du récepteur restait partiellement indéterminé. \ |
