Président du jury Neve, Jean
Promoteur Kiss, Robert
Publication Non publié, 2013-06-12
Résumé : | Le glioblastome est la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs cérébrales primaires. Malgré un traitement standard pluridisciplinaire (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie), la médiane de survie des patients atteints de ce type de tumeur est de 15 mois et aucun patient n’a pu être guéri à ce jour. Ce pronostic très sombre est directement lié à la capacité d’invasion diffuse du parenchyme cérébral par les cellules gliales tumorales, ce qui rend impossible une résection chirurgicale totale. De plus, ces cellules sont particulièrement résistantes aux traitements chimiothérapeutiques de type pro-apoptotique, entrainant une récidive quasi inévitable de la tumeur. De nombreuses stratégies thérapeutiques telles que l’immunothérapie ou les thérapies ciblées sont actuellement explorées pour tenter de combattre ces tumeurs. Cependant, leur efficacité au niveau clinique s’est avérée décevante. Il devient donc indispensable d’identifier de nouveaux agents thérapeutiques afin d’améliorer la survie des patients atteints de glioblastome. Dans ce travail, nous avons caractérisé les propriétés anticancéreuses in vitro et in vivo de deux terpénoïdes extraits de champignons, la fusicoccine A et l’ophioboline A, puis nous avons caractérisé en partie leur mécanisme d’action anti-tumoral dans des cellules de glioblastome. Tout d’abord, nous avons montré que l’activité inhibitrice de croissance in vitro de la fusicoccine A et de l’ophioboline A n’était pas dépendante du degré de sensibilité ou de résistance à l’apoptose des cellules gliales tumorales. Nous avons ensuite mis en évidence que la fusicoccine A était capable de diminuer l’invasion des cellules de glioblastome in vitro en ciblant la kinase focale d’adhérence (FAK). Dans le même temps, nous avons démontré que l’ophioboline A était capable d’induire la mort de ces cellules par paraptose en inhibant l’activité du canal ionique BKCa. Ces deux cibles sont intéressantes car en plus d’être surexprimées dans les glioblastomes, elles interviennent dans de nombreux processus cellulaires tels que la prolifération, la migration et la survie cellulaire. Pour finir, nous avons analysé le pouvoir anti-tumoral in vivo de ces deux terpénoïdes en utilisant un modèle murin de mélanome métastatique, couramment utilisé dans notre laboratoire. Seule l’ophioboline A, injectée en intrapéritonéal à 10 mg/kg, augmentait de manière significative la survie des souris traitées avec cette molécule par rapport aux souris contrôles. Dans ce premier modèle, nous n’avions pas déterminé les conditions optimales 9 pour l’évaluation in vivo de la fusicoccine A et de l’ophioboline A. Lorsque celles-ci seront définies, des modèles de xénogreffes orthotopiques de glioblastomes humains implantées dans le cerveau de souris immunodéficientes seront utilisés. En conclusion, l’ophioboline A, pouvant être produite en quantités industrielles par culture du champignon qui la synthétise, possédant un mécanisme d’action original et montrant déjà un début d’activité in vivo, pourrait représenter une molécule méritant des études plus approfondies en termes d’agent thérapeutique susceptible de combattre les glioblastomes. |