Caractérisation du potentiel anticancéreux des bufadiénolides, un groupe de stéroïdes cardiotoniques

La sous-unité alpha de la pompe à sodium possède un site de fixation pour les stéroïdes cardiotoniques, molécules bien connues pour leur utilisation dans le traitement des décompensations cardiaques sévères et des arythmies auriculaires. Les stéroïdes cardiotoniques peuvent être subdivisés en deux groupes, les cardénolides et les bufadiénolides.

Diverses études épidémiologiques ont mis en évidence l’activité anticancéreuse des stéroïdes cardiotoniques. En effet, lorsque l’on compare le risque de développement d’un cancer, la mortalité liée au cancer ainsi que le taux de récidive d’un cancer du sein ou d’un cancer prostatique chez les patients traités par de la digoxine dans le cadre de leur traitement cardiaque et les patients non traités, on observe un réel bénéfice des stéroïdes cardiotoniques.

Il a déjà été démontré que la pompe à sodium, en plus de sa fonction d’échangeur ionique, possède un rôle central dans de nombreux mécanismes de signalisation cellulaire, impliquant notamment les processus de migration, d’invasion et de mort cellulaire.

De plus, de nombreux cancers au pronostic sombre présentent des altérations dans l’expression des sous-unités alpha de la pompe à sodium. C’est le cas par exemple des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC), des gliomes, des mélanomes et des cancers rénaux qui surexpriment la sous-unité 1 de la pompe tandis que les cancers colorectaux et les hépatocarcinomes présentant une surexpression de la sous-unité alpha-3 de la pompe par rapport aux tissus normaux.

Parmi les inhibiteurs de la pompe à sodium, ce sont principalement les cardénolides qui sont étudiés pour leur potentiel anticancéreux.

Dans mon travail de thèse, nous avons souhaité étudier le potentiel anticancéreux du deuxième groupe de stéroïdes cardiotoniques, les bufadiénolides.

Nous avons tout d’abord réalisé une étude de type structure-activité portant sur l’analyse de 27 bufadiénolides et 9 produits de dégradation. Le but de ce travail était de déterminer les groupements chimiques essentiels à l’activité anticancéreuse in vitro et d’identifier les bufadiénolides exerçant la plus forte activité inhibitrice sur la croissance des cellules cancéreuses humaines. Cette étude mit en évidence deux couples de bufadiénolides, le couple hellebrine/hellebrigénine et le couple gamabufotaline-rhamnoside/gamabufotaline, possédant un potentiel anticancéreux in vitro intéressant. En effet, ces molécules sont capables d’induire une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses significative à des concentrations de l’ordre du nanomolaire et sont capables de contrer divers mécanismes de multidrogue résistance. Les stéroïdes cardiotoniques peuvent présenter des affinités différentes pour les diverses sous-unités alphas de la pompe à sodium : nos résultats ont révélé que l’hellebrine et l’hellebrigénine possèdent une plus grande affinité pour la sous-unité alpha-1 de la pompe que pour les autres isoformes, alors que la gamabufotaline-rhamnoside est plus affine pour la sous-unité alpha-3.

Au cours de mes travaux de recherche, nous avons également étudié l’effet de stimuli pro- inflammatoires et du butyrate sur l’expression des sous-unités alpha-1 et alpha-3 de la pompe à sodium dans les cancers colorectaux.

L’ensemble de ces résultats indiquent que certains bufadiénolides, comme l’hellebrine et l’hellebrigénine, sont plus affins pour la sous-unité alpha-1 et seront probablement plus actifs dans le traitement de cancers surexprimant cette sous-unité ; au contraire, d’autres bufadiénolides, comme la gamabufotaline-rhamnoside, sont plus affins pour la sous-unité alpha-3 et sont susceptibles d’être plus actifs dans le traitement de cancers surexprimant cette sous-unité comme les cancers colorectaux et les hépatocarcinomes.