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Etude de l'expression, de la fonction et du rôle de l'Ins(1,4,5)P3 3-kinase B dans le cerveau et dans la maladie d'Alzheimer

par Stygelbout, Virginie
Président du jury Waelbroeck, Magali
Promoteur Brion, Jean Pierre ;Schurmans, Stéphane
Publication Non publié, 2015-02-18

Thèse de doctorat

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Résumé :

L’isoforme B de l’inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase (Itpkb) génère de l’inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate (IP4) à partir d’inositol 1,4,5-trisphosphate. Une étude microarray de 2006 a montré que le taux d’ARNm d’Itpkb était augmenté dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est la forme la plus courante de démence et est caractérisée par deux types de lésions histopathologiques : les dégénérescences neurofibrillaires intracellulaires, composées d’agrégats de protéines tau hyperphosphorylées, et les plaques séniles, composées d’agrégats de peptides Aβ extracellulaires et entourées de neurites dystrophiques. Durant ce travail, nous avons étudié l’expression et la fonction d’Itpkb dans le cerveau normal et le cerveau de patients atteints de la MA. Premièrement, nous avons montré qu’Itpkb était exprimée de manière physiologique dans les neurones et dans les astrocytes. Nous avons confirmé la surexpression d’Itpkb au niveau protéique dans le cerveau de patients atteints de la MA. L’immunoréactivité anti-Itpkb était surtout localisée au niveau des neurites dystrophiques entourant les plaques amyloïdes. Des résultats identiques furent obtenus sur un modèle murin de la forme familiale de la MA, le modèle 5xFAD, reproduisant la pathologie amyloïde. La surexpression d’Itpkb dans des cellules Neuro-2a (cellules murines de neuroblastome) mène à une induction d’apoptose, à une activité β-sécrétase augmentée et à une surproduction de peptides Aβ. L’inhibition in vitro des Mitogen-activated kinase kinases 1/2 abolit complètement la surproduction de peptides Aβ. Des analyses complémentaires ont permis de montrer que le site catalytique ainsi que la partie N-terminale (responsable du targeting membranaire) de la protéine Itpkb étaient nécessaire à l’augmentation de production des peptides Aβ. Chez des animaux transgéniques pour Itpkb, la surexpression neuronale de la protéine Itpkb n’est pas suffisante pour induire la formation de plaques amyloïdes ou pour induire une hyperphosphorylation de tau. Cependant, ces souris transgéniques développent une astrogiose marquée et présentent des neurites dégénératifs au niveau de l’hippocampe. Chez des souris transgéniques 5xFAD surexprimant Itpkb dans les neurones, l’activation des Extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK 1/2) et l’activité β-sécrétase sont drastiquement augmentés, ce qui exacerbe la pathologie Alzheimer, confirmée par une astrogliose plus importante chez ces animaux, une surproduction de peptides Aβ 40 et une hyperphosphorylation de tau. Aucun impact sur la pathologie Alzheimer ne fut observé lorsqu’un mutant catalytique inactif d’Itpkb fut surexprimé. En conclusion, nos résultats soutiennent que la voie de signalisation Itpkb / IP4 / ERK 1/2 est une voie régulatrice de l’apoptose neuronale, du processing du précurseur de la protéine amyloïde et de la phosphorylation de tau au cours de la maladie d’Alzheimer. Nos résultats ouvrent également des perspectives thérapeutiques pour les patients Alzheimer arborant une surexpression corticale d’Itpkb, chez qui Itpkb pourrait être une cible permettant de diminuer la pathologie amyloide.