Article révisé par les pairs
Résumé : Introduction.– La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) se caractérise par des lésions tubulo-interstitielles (TI) précoces (nécrose tubulaire et infiltrat inflammatoire) et tardives (atrophie tubulaire et fibrose interstitielle). In vitro, le probenecid (PBN), inhibe l’entrée des AA via les transporteurs d’anions organiques (TAO) 1–4, réduit la formation des adduits d’ADN spécifiques aux AA et préserve la viabilité cellulaire. Nous rapportons les effets fonctionnels et structurels de l’administration du PBN au cours de la NAA expérimentale.Patients et méthodes.– Quatre groupes de 24 souris C57BL/6 mâles ont reçu respectivement en intra-péritonéal : polyethylène glycol (PEG), solvant des AA ; PEG + PBN ; AA ou AA + PBN. Les AA (5 mg/kg) ou le volume équivalent de PEG ont été injectés 1 × /j et le PBN (150 mg/kg) 2 × /j. Six souris/groupe ont été sacrifiées après 2, 4, 5 et 8 jours d’injection. Le sang et le tissu rénal ont été prélevés. La créatininémie (Cr), l’histologie (microscopie optique et électronique (ME), le processus de réparation des dommages de l’ADN (immunomarquage du PCNA) ainsi que la quantification des adduits d’ADN spécifiques aux AA ont été évalués.Résultats.– Contrairement aux souris recevant PEG ou PEG + PBN, exemptes de toute anomalie fonctionnelle et structurelle, les AA provoquent une insuffisance rénale aiguë secondaire à une nécrose des cellules tubulaires proximales (CTP) observée dans les segments S3 (jours 4-5). Un infiltrat inflammatoire mononucléé associé à une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle ont été observés au jour 8. Aucune élévation de la créatininémie n’a été mesurée dans le groupe AA + PBN. Dès le jour 5, les scores d’atteintes TI ont été significativement réduits ainsi que le nombre de cellules PCNA+. La quantité d’adduits d’ADN totaux a été significativement réduite au jour 8. En ME, la sévérité et l’étendue des lésions ultrastructurales induites par les AA (perte de la bordure en brosse, œdème mitochondrial et effacement des crêtes des mitochondries) ont été nettement diminuées par le PBN (voir la figure en bas de la page).Évolution de la créatininémie, du score d’atteinte TI et de la quantité d’adduits d’ADN dans le groupe AA (colonnes blanches) et le groupe AA + PBN (colonnes grises). Les valeurs sont des moyennes + - ESM, (n = 6/groupe) ; **p < 0,01.Discussion.– Le PBN, en inhibant les TAO, réduit probablement l’intoxication des CTP par les AA, ce qui contribue à une diminution des lésions mitochondriales et de la formation des adduits d’ADN.Conclusion.– Notre étude démontre pour la 1e fois l’effet néphroprotecteur du PBN vis-à-vis de la tubulotoxicité aiguë et de la fibrose interstitielle induites par les AA dans le modèle murin de la NAA.

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